CITAZIONE
Deserto del Nevada, 1957. Un commando di militari sovietici espugna una base segreta americana, l'Hangar 51, conducendovi Indiana Jones e la sua spalla George "Mac" McHale. Il comandante dei sovietici Irina Spalko intende servirsi del dottor Jones per trovare una particolare cassa contenuta tra migliaia di altre in un deposito, poiché dieci anni prima l'uomo aveva avuto occasione di esaminarne il contenuto, dei resti di un essere apparentemente extraterrestre. Mentre l'attenzione di tutti è catalizzata sul contenuto della cassa, Jones tenta di rovesciare la situazione a suo favore, ma Mac lo ostacola, rivelando di essere al soldo dei Russi. L'eroe riesce comunque a scappare, e si ritrova al centro di un test atomico, al quale miracolosamente sopravvive, per poi essere recuperato dai militari Usa. Decontaminato dalle radiazioni, a causa della sua amicizia con Mac viene sospettato dagli agenti dell'FBI di essere una spia comunista (siamo in tempo di maccartismo), tanto che al ritorno al Marshall College il suo ufficio viene sottoposto ad ispezione, mentre Charles Stanforth, amico e preside del college, arriva anche a dimettersi pur di difenderlo. Jones, messo in aspettativa dal College, decide lasciare gli Stati Uniti, per stabilirsi a Londra.
Poco prima di partire però, il giovane Mutt Williams gli chiede aiuto: sua madre è stata rapita mentre si interessava della scomparsa del professor Oxley, il quale le aveva lasciato una lettera indecifrabile, che la donna aveva giudicato comprensibile soltanto da Jones. L'uomo intravede una pista che porta a Nazca, in Perù, verso il Teschio di Cristallo di Akator, un manufatto leggendario oggetto di venerazione e paura. Sulle sue tracce vi sono anche agenti del KGB, che interrompono i due e li costringono ad una rocambolesca fuga in moto per il campus universitario.
Giunti in Perù, scoprono che Oxley era impazzito, e visitando la cella di un sanatorio in cui era stato rinchiuso, trovano la mappa del cimitero in cui è stato sepolto il conquistador spagnolo Francisco de Orellana, che aveva visitato la mitica El Dorado, e portato via da essa il Teschio. Recuperato l'oggetto, ed evitato gli indios custodi delle tombe, i due vengono rapiti dai sovietici. La Spalko è convinta che il possesso del Teschio fornisca a chi lo possiede poteri mentali e conoscenza, e decide di servirsi di Jones per scoprire sia come usare il Teschio, sia la strada per la mitica Città d'oro. Per ottenerne la collaborazione, Jones viene ricattato minacciando la morte di Mutt e la madre, che si rivela essere Marion Ravenwood, sua vecchia fiamma.
Interrogando il professor Oxley, ormai apparentemente delirante, Jones riesce a trovare la strada da percorrere. Tentando di fuggire dai russi, Marion e Jones finiscono nelle sabbie mobili, ed in previsione di morte certa, la donna rivela all'ex fidanzato che Mutt è suo figlio, e che il suo vero nome è Henry Jones III. Vengono poi salvati proprio dal giovane, ma vengono fatti nuovamente prigionieri.
Durante la ricerca, si ripresenta l'occasione per fuggire, e Mac li accompagna, poiché rivela di essere un agente della CIA, e di fare quindi il doppio gioco. Uno scontro con formiche giganti divide i russi dai cinque, e dopo cascate e catacombe, giungono all'ingresso della città d'oro.
Sfuggiti alla tribù di indios, riescono ad attivare un congegno ed entrano nel tempio. All'interno vi trovano opere antiche di tutte le civiltà, ori e preziosi, ma soprattutto una sala contenente tredici scheletri di cristallo, di cui uno mancante del teschio. Ma ricompaiono i russi, poiché Mac aveva lasciato loro una scia di segnalatori per farsi raggiungere, essendo sempre stato loro alleato.
La Spalko colloca il Teschio al suo posto, il quale, parlando in antica lingua Maya per bocca del professor Oxley, manifesta la sua gratitudine. Le antiche entità extraterrestri si fondono in una sola creatura, che apre un varco dimensionale che risucchia Mac e tutti i russi, mentre la donna evapora, come bruciata dall'incredibile quantità di sapere che l'essere gli dona come "ricompensa". L'intera città era posta su un disco volante che si alza e scompare nel cielo.
Indiana Jones torna ad insegnare all'università, e finalmente lui e Marion convolano a nozze
