In una giungla vengono paracadutati in stato di incoscienza e armati Royce, un mercenario, Cuchillo, un narcotrafficante della los Zetas messicana, Nikolay, uno Spetsnaz russo, Isabelle, una soldatessa israeliana cecchino, Edwin, un medico, Mombasa, un guerrigliero RUF della Sierra Leone, Stan, un condannato a morte instabile, Hanzo, un killer della Yakuza giapponese e un altro personaggio di cui non si sa nulla perché muore subito a causa del suo paracadute che non si è aperto.
I protagonisti capiscono di essere stati rapiti e portati in quel luogo mentre stavano combattendo in varie parti del mondo tranne Edwin che è un medico. Proprio quest'ultimo si fa amico il russo Nikolay salvandolo da un fiore dalla linfa paralizzante, dimostrando una grande conoscenza di botanica e medicina. Esplorando il luogo, che si scoprirà essere un pianeta fuori dal sistema solare, il gruppo trova il cadavere decomposto e sventrato di un marine morto combattendo contro qualche misteriosa creatura della quale trovano tracce sparse.
Improvvisamente, vengono attaccati da mostri alieni simili a cani (
pred-hounds) ma decisamente più forti e con delle protuberanze ossee, che si dimostrano molto resistenti alle armi da fuoco, ma proprio quando uno di loro sta per attaccare Isabelle (rimasta senza munizioni), si sente un fischio e i mostri si dileguano. Royce capisce tutto: qualche alieno ha prelevato lui e gli altri dalla terra, li ha portati su questo pianeta e gli ha sguinzagliato contro i suoi cani con lo scopo di metterli alla prova; inoltre il pianeta è una riserva di caccia e gli uomini sono le prede. Morto Cuchillo, trovano un accampamento dei Predators, pieno di corpi scuoiati e trofei di vari esseri viventi, umani compresi -capiscono cosi che non sono gli unici a fare da preda- ma la cosa che li spaventa è il trovare legato ad un totem un predator vivo. Proprio mentre osservano la creatura, altri tre predator - i reali cacciatori - ( Falconer Predator, Tracker Predator e il comandante: Berserker Predator ) si fanno avanti e uccidono Mombasa. Poco prima che tutto sia perduto, Royce - che nel frattempo si era nascosto - esce fuori dalla macchia e spara agli alieni, permettendo agli altri di scappare. Una volta salvi, Isabelle si adira con Royce perché li aveva usati come esche ma il mercenario, pur ammettendo la sua strategia, le fa notare che da come osservava il mostro legato essa sembrava conoscerli. Isabelle racconta di come nel 1987, un commando delle forze speciali USA assieme ad un agente della CIA mandato in missione nell'America centrale fosse stato sterminato quasi completamente (sopravvive un solo uomo) da una misteriosa creatura che predava gli uomini e ne prendeva i teschi come trofeo: il riferimento è ovviamente al primo film della saga.
Si decide di cercare un modo per eliminare le creature e si accampano in un avvallamento roccioso: dopo uno scontro con un
ram runner vengono salvati da un tale chiamato Noland, un soldato americano che da anni -all'incirca 7 o 10 stagioni stando a quanto dice- sopravvive nella giungla usando le stesse armi dei predator. Il sopravvissuto porta il gruppo nel suo rifugio, un antichissimo laboratorio alieno abbandonato da anni e racconta loro la sua storia. Tra le varie cose, il soldato gli racconta di come i predators siano divisi a loro volta in due razze in lotta tra loro, all'apparenza simili ma in realtà con alcune differenze (la differenza è simile a quella che intercorre tra cane e lupo): quelli più piccoli, ovvero i predators visti finora negli altri film, e quelli più grossi, cioè i tre predators che gli danno la caccia; afferma che ogni stagione, i predators portano nuove prede e le danno la caccia in gruppi di tre, e ogni stagione cambiano strategia per adattarsi meglio alle prede (cercano di diventare dei cacciatori perfetti) e gli dice anche che per andare e venire hanno un'astronave che è vicina al loro accampamento ma è invisibile. Noland però, ormai squilibrato dagli anni di isolamento e terrore, cerca di uccidere il gruppo soffocandolo col fumo, ma gli avvenimenti richiamano i predators, uno dei tre ( Tracker ) uccide Noland. Nikolay e Stan soccombono nella fuga non prima che Nicolay si faccia saltare in aria col Tracker. Una volta nella giungla il gruppo corre verso l'accampamento dei predator per rubare l'astronave e fuggire, ma arrivati in una radura erbosa Hanzo decide di rimanere e sacrificarsi eroicamente contro Falconer combattendo un duello all'arma bianca che vedrà entrambi i contendenti morire. Il gruppo, ridotto ai soli Royce, Isabelle ed Edwin continua la fuga, ma il medico rimane azzoppato da una tagliola aliena: Royce decide di abbandonarlo ma Isabelle si rifiuta e rimane con lui e lo aiuta a camminare. Così Royce torna all'accampamento e libera il predator normale legato al totem e questi in cambio attiva l'astronave e imposta il navigatore automatico verso la terra. Proprio in quel mentre l'ultimo Super Predator cattura Isabelle ed Edwin e raggiunge il campo dove combatte un duello corpo a corpo all'ultimo sangue col predator liberato da Royce, il quale nel frattempo raggiunge l'astronave aliena. I due predator sembrano alla pari, ma alla fine Berserker sferra tre testate al predator normale, subito dopo si toglie la maschera mostrando il suo spaventoso volto e decapita l'avversario; vedendo l'astronave partire senza di lui attiva l'autodistruzione a distanza facendo esplodere l'astronave in volo.
Edwin intanto ferisce Isabelle con un bisturi intriso del veleno paralizzante del fiore visto all'inizio del film, rivelandosi essere un serial killer affascinato dai predators ed esprime il desiderio di rimanere sul pianeta insieme a loro. Poco prima che Edwin possa finire l'opera arriva Royce il quale non era salito sull'astronave ma era rimasto per salvare gli altri. Edwin cerca di ferire anche Royce col bisturi ma quest'ultimo lo ferisce mortalmente a sua volta e lo usa come esca esplosiva usando le ultime granate contro il super predator, il quale però non muore ancora. A questo punto finalmente inizia lo scontro finale nel quale Royce intrappola l'alieno in un cerchio di fuoco per confondere la sua visuale ad infrarossi (in questo modo Berserker non può distinguere il calore corporeo da quello delle fiamme) e inizia a prenderlo a martellate con un'ascia, sembra che Royce sia in vantaggio, ma Berserker riesce a rilevare il bàttito cardiaco di Royce (poiché lui non è come come i predators normali ed ha questa nuova modalità) e a usare il suo cannone al plasma disarmandolo e si appresta ad ucciderlo, ma, prima che possa farlo, Isabelle -che intanto si sta riprendendo dall'effetto del veleno paralizzante- raccoglie le forze e spara all'alieno con il suo fucile, il quale si volta e Royce approfitta di questa momentanea distrazione per ferire mortalmente e successivamente decapitare Berserker con l'ascia. Finito il combattimento, Royce ed Isabelle, feriti e stanchi, finalmente si ritrovano e passano la notte abbracciati insieme nell'accampamento distrutto, mentre l'alba successiva osservano sconfortati il cielo pieno di paracadute che portano nuove prede per il gioco alieno: il film si conclude con la frase di Royce, che dice di essere intenzionato a trovare un modo per andarsene da quello «schifo di pianeta».
